2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會于5月30日至6月3日在美國伊利諾伊州芝加哥舉行。廣藥集團(tuán)白云山制藥總廠公布了自主研制的化藥1類新藥高選擇性RET抑制劑BYS10片的首項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期人體研究結(jié)果（摘要號8601），在RET突變NSCLC等實(shí)體瘤中安全性良好并展現(xiàn)出抗腫瘤活性，引發(fā)海內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。

伴隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的持續(xù)發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）靶向治療快速發(fā)展。除了常見的EGFR經(jīng)典突變外，RET等少見靶點(diǎn)已成為新的閃光靶點(diǎn)，臨床上關(guān)于RET等少見靶點(diǎn)的治療藥物和治療模式也在不斷取得突破性進(jìn)展。

盛夏將至，驕陽如火。2025年5月30日至6月3日，2025年美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）在美國芝加哥盛大召開，期間，高選擇性RET抑制劑BYS10公布了首項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期人體研究結(jié)果（摘要號8601），在RET突變NSCLC等實(shí)體瘤中安全性良好并展現(xiàn)出抗腫瘤活性，引發(fā)海內(nèi)外學(xué)者關(guān)注[1]?；诖耍瑹o癌界特別邀請?jiān)撗芯康闹饕芯空咧袊t(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授解讀該研究主要結(jié)果，并發(fā)表關(guān)于RET融合實(shí)體瘤治療觀點(diǎn)。

大有可為：高選擇性RET抑制劑展現(xiàn)RET突變實(shí)體瘤治療潛能

RET致癌基因通過突變或基因融合的異常激活驅(qū)動各種惡性腫瘤，已成為當(dāng)前實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)靶點(diǎn)之一。相關(guān)研究表明，約2%的惡性腫瘤患者會發(fā)生RET突變或融合，與此同時，約20%的RET突變患者診斷時即已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移[2]。

然而RET突變實(shí)體瘤的治療并沒有想象中“一帆風(fēng)順”，而是經(jīng)歷了漫長的探索之路，其中，化療及免疫治療在RET突變實(shí)體瘤中的療效十分有限。低選擇性多激酶抑制劑（MKI）的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果也不盡人意，緩解率僅為16%-32%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）僅為2.2-7.3個月，并伴有嚴(yán)重毒性。慶幸的是，選擇性RET抑制劑的問世改變了RET重排NSCLC的治療前景，憑借著增強(qiáng)療效和降低毒性的特點(diǎn)，選擇性RET抑制劑（如普拉替尼和塞普替尼）現(xiàn)已在我國獲批上市[2]。但靶向藥物可能會發(fā)生耐藥，臨床亟需具有更佳療效和安全性并可克服耐藥的新型RET抑制劑[2]。

在此種背景下，BYS10作為一種高效的RET特異性抑制劑，可克服RET V804和G810突變，對RET的高選擇性[1]。本次ASCO大會公布了BYS10的首項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期人體研究結(jié)果，展現(xiàn)了BYS10在RET突變實(shí)體瘤中的治療潛能。

備受矚目：BYS10治療RET突變實(shí)體瘤的首項(xiàng)人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)亮眼

該Ⅰ/Ⅱ期研究共納入51例RET突變實(shí)體瘤患者，根據(jù)加速滴定和BOIN設(shè)計(jì)，符合條件的患者接受BYS10治療，每日劑量為25至600 mg。研究的主要終點(diǎn)包括安全性、耐受性、最大耐受劑量（MTD）和劑量限制性毒性（DLT）。次要終點(diǎn)包括藥代動力學(xué)（PK）和初步抗腫瘤活性[1]。

截至2024年7月10日，2例患者分別在劑量遞增隊(duì)列中接受25mg/QD和50mg/QD劑量治療，其余49例患者分別接受50mg/BID（n=3）、100mg/BID（n=12）、200mg/BID（n=12）、250mg/BID（n=9）、300mg/BID（n=13）治療[1]。

圖1.研究設(shè)計(jì)

入組患者既往接受過手術(shù)、放療或化療治療，其中，78.4%（n=40）的患者為NSCLC患者，男性與女性患者比例相近，21.6%（N=11）的患者出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移[1]。

表1.患者基線特征

 安全護(hù)航：BYS10治療RET突變實(shí)體瘤安全性良好

所有受試者均出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（TRAE），最常見的TRAE為AST升高（64.7%）、ALT升高（58.8%）、TBIL升高（45.1%）、WBC降低（43.1%）、NEUT降低（33.3%）、高尿酸血癥（31.4%）、高血壓（29.4%）、低白蛋白血癥（25.5%）、SCr升高（23.5%）和頭痛（23.5%）[1]。

BYS10的暴露量以劑量依賴性的方式從25mg增加到600mg。其中，100 ~ 300 mg BID組報告的3 ~ 4級TRAE（＞5%）包括AST升高（25.5%）、ALT升高（13.7%）和高血壓（9.8%）。嚴(yán)重不良事件7例[1]。

圖2.安全性結(jié)果

強(qiáng)效抗瘤：BYS10為RET突變實(shí)體瘤帶來緩解

在40例可評估的患者中，獨(dú)立審查委員會根據(jù)RECIST v1.1確認(rèn)的總緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為62.5%和85%。其中，RET融合NSCLC（n=30）、TC患者（n=6）、MTC患者（n=4）的ORR/DCR分別為60%/80%、83.3%/100%和50%/100。而IRC在 200mg和 300mg（BID）的劑量組中所測定的ORR和DCR分別為 66.7%/100% 和 75%/91.7%[1]。

表2.ORR、DCR結(jié)果

圖3.腫瘤緩解情況

高效入腦：BYS10治療伴腦轉(zhuǎn)移RET突變實(shí)體瘤實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)緩解

研究人員在4例至少有1個可測量顱內(nèi)病灶（1例顱內(nèi)完全緩解）的患者中觀察到顱內(nèi)抗腫瘤活性。

圖4.顱內(nèi)抗腫瘤活性

綜上所述，BYS10的耐受性良好，并在RET突變的NSCLC、TC和MTC患者中觀察到BYS10的初步抗腫瘤活性。目前，這項(xiàng)研究仍在進(jìn)行中，期待未來數(shù)據(jù)的進(jìn)一步公布。

百花齊放：RET突變實(shí)體瘤領(lǐng)域多項(xiàng)研究齊頭并進(jìn)，為其治療注入新力量

本次ASCO大會中，RET突變實(shí)體瘤領(lǐng)域除了BYS10所取得的突破進(jìn)展外，也有多項(xiàng)研究公布了相關(guān)成果，為RET突變實(shí)體瘤的治療貢獻(xiàn)了寶貴力量：Abstract 8646：一代RET抑制劑對既往經(jīng)普拉替尼和塞普替尼治療的RET重排NSCLC的再挑戰(zhàn)：來自RET MAP注冊表的結(jié)果[3]。

Abstract 8598：新一代選擇性RET抑制劑EP0031用于RET抑制劑初治或既往經(jīng)治的晚期RET突變腫瘤患者的1期研究最終結(jié)果[4]。

Abstract 6098：KL590586在晚期RET突變型甲狀腺髓樣癌患者中的I期研究結(jié)果[5]。

Abstract3116：普拉替尼治療RET融合陽性實(shí)體瘤的療效和安全性：ARROW試驗(yàn)的最終數(shù)據(jù)[6]。

Abstract 8644：普拉替尼在晚期RET融合陽性NSCLC患者中的療效和安全性：來自1/2期ARROW研究的最終數(shù)據(jù)[7]。

專家點(diǎn)評

王潔教授中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

RET靶點(diǎn)已成為實(shí)體瘤治療的熱點(diǎn)靶點(diǎn)，RET抑制劑已成為主流治療選擇

RET突變最常見于髓質(zhì)甲狀腺癌（MTC），約90%遺傳性MTC和50%散發(fā)性MTC會發(fā)生RET突變。與此同時，約20%-70%的甲狀腺乳頭狀癌（PTC）以及1%-2%的NSCLC和3%的Spitz腫瘤也會發(fā)生RET重排；但RET突變在其他惡性腫瘤（如結(jié)直腸癌、乳腺癌）中則較為少見[2]。RET突變更常見于年輕患者、很少或既往沒有吸煙史，且患者診斷時的疾病更為晚期，值得注意的是，約20%的RET突變患者診斷時即已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移[2]。

縱覽RET突變實(shí)體瘤的治療，經(jīng)過由化療、免疫治療再到靶向治療的漫長探索，已經(jīng)由最初的“難治”發(fā)展為如今的“可治”，隨著相關(guān)藥物的獲批，RET抑制劑已成為RET突變實(shí)體瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。更加令人欣慰的是，在已有RET抑制劑基礎(chǔ)上，研究者進(jìn)一步開發(fā)出了高選擇性RET抑制劑（如BYS10）。

高選擇性RET抑制劑BYS10全面展現(xiàn)RET突變實(shí)體瘤治療潛能

從本次ASCO大會所公布的高選擇性RET抑制劑BYS10公布了首項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期人體研究結(jié)果來看，BYS10在RET實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具有非常大的潛力：首先，安全性結(jié)果充分表明，BYS10治療RET突變實(shí)體瘤的安全性良好，3-4級TRAE及嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，利于患者長期管理。其次，初步療效數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，患者治療后的ORR為62.5%，DCR為85%，這表明近三分之二的患者經(jīng)過BYS10治療能夠有效實(shí)現(xiàn)疾病緩解，超過五分之四的患者能夠?qū)崿F(xiàn)疾病控制，尤其TC和MTC患者的DCR可達(dá)到100%。在臨床上更為常見的NSCLC患者中，BYS10治療的ORR能夠達(dá)到60%，DCR能夠達(dá)到80%，充分展現(xiàn)了BYS10的治療潛能。此外，對于臨床上十分關(guān)注的腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)BYS10治療后可實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)病灶的有效緩解，證實(shí)了BYS10的顱內(nèi)病灶控制潛能。

總而言之，從ASCO年會公布的數(shù)據(jù)可見，新一代 RET 抑制劑 BYS10 在 RET 突變實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出應(yīng)用潛力。目前期待該研究后續(xù)數(shù)據(jù)的完整披露，同時建議開展更大樣本量的多中心研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證其在 RET 突變實(shí)體瘤后線治療中的療效。從臨床研究發(fā)展路徑考量，未來可探索其向一線治療領(lǐng)域拓展的可能性，以期為 RET 突變實(shí)體瘤患者的治療策略提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

展望未來，RET領(lǐng)域大有可為

當(dāng)前，高選擇性RET抑制劑的開發(fā)為RET突變實(shí)體瘤的治療指明了方向，未來期待能夠持續(xù)開展更多臨床研究，也期待更多高選擇性RET抑制劑能夠早日獲批上市，為我國廣大RET突變實(shí)體瘤患者帶來更多“治愈”機(jī)會；也期待能夠開展更多現(xiàn)有藥物的聯(lián)合治療探索，如其他新型治療模式（如聯(lián)合ADC、免疫治療等）。與此同時，耐藥問題也是值得探索的重點(diǎn)方向，期待未來能夠開展更多明確耐藥機(jī)制的研究，深入研究耐藥機(jī)制、深剖耐藥演變規(guī)律將有助于探索新型藥物或聯(lián)合策略，突破耐藥枷鎖，進(jìn)一步為患者帶來更多獲益。此外，當(dāng)前對于RET突變實(shí)體瘤的探索尚集中于晚期階段，未來期待開展更多RET抑制劑治療早期患者的相關(guān)研究，探索RET抑制劑在術(shù)后輔助/新輔助治療的價值。